靶標(biāo)解讀|胰島素Insulin

是一種由胰腺β細(xì)胞分泌的多肽類激素，作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，在人體的糖代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝過程中發(fā)揮著重要作用^[1]。

詳情介紹

結(jié)構(gòu)

胰島素是一種由51個氨基酸組成的多肽激素，分為A鏈和B鏈，A鏈有21個氨基酸，B鏈有30個氨基酸，兩條鏈通過兩個二硫鍵連接在一起。這種結(jié)構(gòu)使得胰島素具有特定的空間構(gòu)象，從而能夠與細(xì)胞表面的受體特異性結(jié)合，發(fā)揮其生理作用^[2-4]。

來源

胰島是胰腺內(nèi)的一些細(xì)胞團(tuán)，其中β細(xì)胞占胰島細(xì)胞的大部分。當(dāng)血糖升高時，β細(xì)胞被刺激，合成并釋放胰島素到血液中，以調(diào)節(jié)血糖水平^[1]。胰島素是最重要的合成代謝激素，它的合成和作用在其身體不同器官中受到巧妙的調(diào)節(jié)。從胰腺β細(xì)胞的產(chǎn)生開始，到肝細(xì)胞部分清除，然后在血管內(nèi)皮的傳遞及其在大腦、肌肉纖維和脂肪細(xì)胞（主要作用部位）的作用，最后在腎臟中被降解，如下圖所示^[1-2]。

合成與分泌

胰島素的成熟途徑

在胰島β細(xì)胞的細(xì)胞核中胰島素基因的DNA序列被轉(zhuǎn)錄成mRNA；轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中的核糖體上，翻譯成前胰島素原（Preproinsulin）；當(dāng)它通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體傳遞時，被進(jìn)一步加工修飾，最終以六聚體胰島素/Zn²⁺晶體的形式儲存在成熟的分泌顆粒中^[5-6]。

葡萄糖和代謝信號刺激胰島素分泌

胰島素的釋放是由許多受體、通道、細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺儲存、代謝信號和細(xì)胞骨架元件等調(diào)節(jié)的。例如，血糖升高后葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）進(jìn)入胰島β細(xì)胞，在胞內(nèi)代謝產(chǎn)生的ATP會關(guān)閉膜上的ATP依賴性K⁺通道(KATP)，最終導(dǎo)致Ca²⁺通過依賴性Ca²⁺通道（VDCCs）進(jìn)入，從而觸發(fā)由SNARE蛋白復(fù)合體介導(dǎo)的胞外分泌^[7-9]。

生理功能^[10-13]

調(diào)節(jié)糖代謝

胰島素能夠作用于細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4），促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖為細(xì)胞提供能量來源；在肝臟和肌肉細(xì)胞中，胰島素促進(jìn)糖原的合成，將多余的葡萄糖以糖原的形式儲存起來，避免血糖過高；胰島素可以抑制肝臟中的糖異生過程，減少葡萄糖的生成，從而降低血糖。

調(diào)節(jié)脂肪代謝

胰島素能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞將葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，并與甘油三酯結(jié)合形成脂肪儲存起來。同時，它還能抑制脂肪分解，減少脂肪酸的釋放到血液中，從而維持脂肪的儲存狀態(tài)。

調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝

胰島素可以促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，并且激活細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的相關(guān)酶系，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，這對于維持人體正常的生長發(fā)育和組織修復(fù)非常重要；它也可以抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，減少氨基酸的釋放，從而維持體內(nèi)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定。

臨床應(yīng)用^[10-13]

治療糖尿病

1型糖尿病：1型糖尿病患者由于自身免疫等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞，胰島素分泌不足。因此，患者需要終身注射外源性胰島素來補(bǔ)充體內(nèi)缺乏的胰島素，以控制血糖水平，防止酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥的發(fā)生。

2型糖尿病：2型糖尿病患者在疾病早期主要是由于胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足。隨著病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰退，胰島素分泌不足。在這種情況下，也需要使用胰島素治療。

其他用途

還可用于糾正細(xì)胞內(nèi)的鉀缺失。因為胰島素可以促進(jìn)鉀離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)患者出現(xiàn)高鉀血癥等情況時，可以結(jié)合胰島素和葡萄糖靜脈注射來降低血鉀水平。